Чи є інфузія кетаміну ефективним лікуванням посттравматичного стресового розладу? Мета-аналіз
Анотація. Посттравматичний стресовий розлад (ПТСР) вражає ~ 6% підлітків і дорослих у США. Підвищена активація рецептора N-метил-D-аспартату (NMDA) призводить до посилення нав’язливих спогадів і пов’язана з підвищеним ризиком розвитку ПТСР. Кетамін є антагоністом NMDA з надшвидкою терапевтичною дією при стійкій до лікування депресії та суїциду. У цьому мета-аналізі ми оцінили вплив субанестетичної інфузії кетаміну на тяжкість ПТСР. Шість баз даних були досліджені згідно з рекомендаціями PRISMA з оцінкою якості відповідно до інструменту оцінки якості NIH. Прийнятні критерії включали: 1) Рандомізоване контрольне дослідження (РКД) або когортне дослідження 2) Використовували одну або кілька інфузій кетаміну 3) Дослідження з використанням іншого лікування ПТСР, до якого додано (2) 4) Симптоми ПТСР вимірюються напередодні – вихідний рівень інфузії та щонайменше 40 хвилин після інфузії з використанням дійсної шкали вимірювання симптомів ПТСР 5) Дослідження включало ≥ 5 пацієнтів. Основним результатом було перше виміряне значення симптомів ПТСР після завершення лікування. Мета-аналіз з використанням моделі випадкових ефектів проводили на змінах тяжкості посттравматичних стресових розладів у пацієнтів, які отримували кетамін, а також для порівняння кетаміну з контрольними результатами. У результаті пошуку було знайдено 526 статей. Дев’ять статей відповідали критеріям включення: 5 РКД і 4 когортних дослідження. Мета-аналіз показав, що інфузія кетаміну зменшує тяжкість симптомів ПТСР (до-пост-кетамін: стандартизована середня різниця до-пост: 3,07, 95% довірчий інтервал 1,54–4,60, P < 0,01). Ці результати підтверджують інфузії кетаміну як ефективний метод лікування симптомів ПТСР. Показано, що психотерапія за допомогою кетаміну посилює ефект кетаміну та сприяє подовженню ремісії. Потрібні подальші дослідження, щоб забезпечити ефективне та тривале лікування ПТСР.
Вступ. Посттравматичний стресовий розлад (ПТСР) — це хронічний психічний розлад, який характеризується постійним яскравим спогадом про минулі важкі травматичні події [1]. Це вражає приблизно 6,0% дорослих і 5,0% підлітків у Сполучених Штатах [1, 2]. Оскільки посттравматичний стресовий розлад за визначенням пов’язаний із пережитою травматичною подією, групи населення зі значним впливом травматичних подій, такі як ветерани та жертви сексуального насильства/насильства з боку інтимного партнера, мають помітно підвищений ризик розвитку посттравматичного стресового розладу [3, 4]. ПТСР пов’язаний із серйозними супутніми захворюваннями, такими як резистентна до лікування депресія, зловживання психоактивними речовинами, суїцидальність, втрата якості життя та значний суспільний тягар через втрату продуктивності [5]. Обмеженій кількості фармакологічних засобів, схвалених на даний момент для лікування посттравматичних стресових розладів, не вистачає значної ефективності, а ліки, а також психотерапія мають тривалий період затримки для початку терапевтичної дії. Два селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), сертралін і пароксетин, схвалені Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) для лікування посттравматичних стресових розладів [6, 7]. На жаль, менше 60% пацієнтів з посттравматичним стресовим розладом відповідають на СІЗЗС і лише 20–30% пацієнтів досягають повної ремісії симптомів [6, 7]. Фармакологічна реакція ще більше послаблюється у пацієнтів із тяжким посттравматичним стресовим розладом, наприклад у ветеранів [8]. Через низьку ефективність СІЗЗС інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норадреналіну та атипові антипсихотичні препарати зазвичай використовуються не за призначенням як препарати першої лінії [6, 9].
У світлі обмежених лікувальних ефектів існуючої фармакотерапії посттравматичних стресових розладів психотерапія, спрямована на травму та травму, є методами лікування першої лінії. Підходи, орієнтовані на травму, включають когнітивно-поведінкову терапію (КПТ), таку як терапія когнітивної обробки, терапія тривалого впливу, десенсибілізація рухів очей і повторна обробка, а нещодавно когнітивна терапія на основі усвідомленості, така як TIMBER (травматичні втручання з використанням вимирання на основі усвідомленості та повторної консолідації спогадів про травму ) [10, 11]. Підходи, не орієнтовані на травму, – це тренування з щеплення від стресу та КПТ, як зазвичай. Проте, з високим рівнем відсіву та відсутності відповіді існує обмежена короткочасна ефективність терапії як тривалого лікування [12].
Незважаючи на те, що наукове співтовариство продовжує активно шукати швидкі та ефективні ліки від посттравматичного стресового розладу [13], кетамін, антагоніст рецепторів глутаматного (типу N-метил-D-аспартату/NMDA), добре відомий з 1960-х років своїм анестезуючим ефектом. , нещодавно довів у ключовому дослідженні свою ефективність при резистентній до лікування депресії, що призвело до схвалення FDA США у 2019 році його аерозольного складу для інтраназального застосування [14–16]. З’являються дані щодо надшвидкої терапевтичної дії кетаміну (через 40 хвилин) також при хронічному ПТСР [15, 17]. При посттравматичному стресовому розладі підвищена активація рецептора NMDA призводить до посилення інтрузивних спогадів і пов’язана із загальним підвищеним ризиком розвитку посттравматичного стресового розладу [18–20]. Крім того, робота одного з авторів і колег припускає, що підвищення концентрації D-серину в сироватці крові, коагоніста NMDA-рецептора, може служити біологічним маркером тяжкості та клінічної відповіді на кетамін і терапію усвідомлення (TIMBER) при хронічних захворюваннях. ПТСР і коморбідна депресія, стійка до лікування [11]. Таким чином, розширюючи свій терапевтичний вплив на стійку до лікування депресію, кетамін також привернув увагу як потенційний засіб лікування посттравматичного стресового розладу. Ця розробка є важливою, оскільки терапевтичні ефекти кетаміну є надшвидкими, і в попередніх дослідженнях він також продемонстрував терапевтичні ефекти при суїцидальності та зловживанні психоактивними речовинами (опіоїди, алкоголь, кокаїн) [21].
У попередніх наративних оглядах обговорювалася потенційно унікальна роль кетаміну в лікуванні посттравматичних стресових розладів на основі нових доказів, отриманих на моделях тварин і людей [18, 22]. Клінічні дослідження клінічної ефективності кетаміну для лікування посттравматичних стресових розладів швидко з’являються, і існує потреба узагальнити поточний стан доказів для клінічного використання. Ми провели систематичний огляд літератури та мета-аналіз, щоб оцінити ефективність піданестезуючого внутрішньовенного введення кетаміну (0,5–1 мг/кг) для зменшення тяжкості ПТСР.
Метод. Систематичний огляд проводився згідно з рекомендаціями Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA) [23]. Це дослідження було зареєстровано в Міжнародному проспективному реєстрі систематичних оглядів (PROSPERO, реєстраційний номер: CRD42020184237) [24].
Критерії пошуку: Пошук у базах даних PubMed, Embase, Cochrane, Clincialtrials.gov, Web of Science та Google Scholar проводився 4/2020. Жодних обмежень щодо діапазону дат, місця публікації чи мови не використовувалося. Терміни пошуку для двох баз даних, які отримали найбільшу кількість рефератів, представлені в таблиці 1.
Усі потенційні дослідження з 6 баз даних розглядалися на предмет придатності, а ручний пошук релевантних досліджень у довідковому розділі включених досліджень було додатково перевірено.
Критерії включення: Дослідження мали право на включення, якщо: 1) Рандомізоване контрольне або когортне дослідження 2) Використовували одну або кілька інфузій кетаміну як втручання 3) Дослідження з використанням іншого лікування ПТСР, до якого (2) додано 4) Симптоми ПТСР є виміряно на початку інфузії та щонайменше через 40 хвилин після інфузії за допомогою дійсної шкали вимірювання симптомів ПТСР 5) Дослідження включало 5 або більше пацієнтів. Педіатричні дослідження були виключені.
Вимірювання результатів: Основним результатом є тяжкість симптомів ПТСР, виміряна за перевіреною шкалою вимірювань (наприклад, PCL-5, CAPS-5, IES-R) до та після лікування інфузією кетаміну. Побічні ефекти та ускладнення інфузійного лікування, включаючи, але не обмежуючись цим, гіпертензію або головні болі, були додатковими результатами, що представляли інтерес.
Вибір дослідження: Дві групи рецензентів (C.M/N.v.H та H.K/B.P) незалежно перевірили відповідні дослідження, оцінивши назву та анотацію. Якщо один рецензент вважав дослідження потенційно релевантним для включення, повний текст оцінювався на прийнятність. Згодом усі повні тексти були оцінені для включення.
У разі розбіжностей консенсус досягався шляхом обговорення між двома групами рецензентів. Якщо консенсусу не було досягнуто під час початкового обговорення, до третього рецензента (L.M) звернулися як вирішувач, що призвело до згоди в усіх оцінках.
Збір даних: Було вилучено наступні дані: 1) Місце проведення дослідження, 2) Рік дослідження, 3) Тип дослідження, 4) Кількість учасників, 5) Демографічні показники, 6) Втручання, 7) Деталі лікування інфузією кетаміну, 8) Лікування контрольної групи деталі (за наявності), 9) Тривалість, 10) Тип вимірювання результату ПТСР, 11) Вимірювання результату за часом, 12) Описова статистика вимірювання результату 13) Частота рецидивів ПТСР, 14) Шкала ПТСР, 15) Побічні ефекти лікування інфузією кетаміну.
Оцінка якості: Удосконалена версія інструменту оцінки якості Національного інституту серця, легенів і крові була використана для оцінки якості дослідження в цьому огляді [25]. Початкова оцінка всіх досліджень була зроблена незалежно 2 рецензентами (N.v.H і C.M). У разі розбіжностей щодо оцінки якості консенсус досягався шляхом обговорення між двома рецензентами.
План аналізу даних: Для метааналізу було використано моделювання випадкових ефектів. Повідомляється про стандартизовані середні відмінності між групами, які приймали кетамін, і контрольною групою на початку та після інфузії в кожному включеному дослідженні. Стандартизовані середні різниці були об’єднані за допомогою Hedges-g, який забезпечує невелику корекцію числа. Щоб оцінити дисперсію між дослідженнями (тау), ми використали обмежену процедуру максимальної правдоподібності. R використовувався для всіх аналізів (R Foundation for Statistical Computing, Відень, Австрія).
Ми проаналізували кожне включене дослідження для їхньої контрольної та тестової групи базового рівня та оцінки результатів після втручання на основі відповідної шкали ПТСР. Не було істотної різниці на початковому рівні між кетаміновою та контрольною групами в РКД (стандартизована середня різниця: 0,10, 95% довірчий інтервал -0,44–0,65, P = 0,34) (рис. 2).
Мета-аналіз усіх досліджень показав, що інфузія кетаміну суттєво зменшує тяжкість симптомів ПТСР (стандартизована середня різниця до та після кетаміну: 3,07, 95% довірчий інтервал 1,54–4,60, P<0,01) (рис. 3). Існували значні відмінності між групами кетаміну та контрольними групами РКД у період спостереження (помірна стандартизована середня різниця: -0,58, 95% довірчий інтервал -0,95 – -0,21, P = 0,002) (рис. 4).
Існували суттєві відмінності між контрольними групами до-пост у РКД (стандартизована різниця середніх до-пост: 2,85, 95% довірчий інтервал 0,50–5,20, P<0,01) (рис. 5). Ми припускаємо, що ця суттєва різниця між групами до/після контролю пов’язана з позитивним впливом нової психотерапії TIMBER.
Обговорення. Основні висновки: Наше дослідження доповнює наявну літературу, надаючи мета-аналіз специфічного зв’язку між інфузіями кетаміну та його впливом на симптоматику ПТСР. У всіх включених дослідженнях було показано, що інфузії кетаміну зменшують вираженість симптомів ПТСР [10, 11, 17, 26-31]. Психотерапія за допомогою кетаміну не тільки збільшила ефективність кетаміну, але й подовжила ремісію посттравматичного стресового розладу. Статистично значущі асоціації, про які повідомлялося, виникали в різних вікових діапазонах пацієнтів з різними типами минулих травм.
Порівняльна література: Нещодавнє схвалення FDA у 2019 році показало багатообіцяючі результати інфузії кетаміну для лікування резистентної великої депресії [16]. На жаль, поточний стан терапії посттравматичних стресових розладів значно не відповідає належним досягненням. Кристал та ін. 2017 виступають за подальші дослідження терапії посттравматичних стресових розладів, оскільки це має бути національним пріоритетом психічного здоров’я [13].
Дисфункції глутамату в ЦНС були переважною нейробіологічною гіпотезою про збереження симптомів хронічного посттравматичного стресового розладу, а активація рецепторів NMDA відіграє важливу роль у надмірній консолідації нав’язливих травматичних спогадів [18]. Введення кетаміну є відомим антагоністом рецептора NMDA, який індукує та посилює нейропластичність і модулює глутаматергічну передачу, яка може повернути спричинені стресом нейрональні зміни [32].
Недавній мета-аналіз досліджував вплив кетаміну на посттравматичний стресовий розлад у військовослужбовців [33]. Du та ін. встановлено, що кетамін не впливає на зниження захворюваності на посттравматичний стресовий розлад у солдатів на полі бою. Цікаво, що було показано, що кетамін був не тільки неефективним у лікуванні раннього ПТСР, але й призводив до загострення ПТСР [33]. Проте в їх довгому аналізі дослідження було показано, що кетамін ефективний у лікуванні хронічного посттравматичного стресового розладу [33]. Можливо, існує неадекватна консолідація травматичних спогадів при гострому посттравматичному стресовому розладі, через що кетамін не може індукувати свою модуляційну дію на ранні нейрони, викликані стресом.
Наше дослідження підтверджує результати Du та ін. [33] і спирається на важливість включення психотерапії разом із фармакологічним лікуванням ПТСР. Психотерапія є першим засобом лікування посттравматичних стресових розладів, хоча її ефект короткочасний. Hoge та ін. показали ефективність медитації усвідомленості та йоги у зміні хімії мозку у пацієнтів із загальним тривожним розладом [34]. Було помічено, що ці методи знижують концентрацію ГАМК, адренокортикотропного гормону та прозапальних цитокінів, що, у свою чергу, призвело до зниження психічного стресу [34].
Комбінація психотерапії з підтримкою кетаміну (KAT) показала багатообіцяючі результати при різних психічних захворюваннях. Крупіцький та ін. підкреслив значний абстинентний ефект кількох сеансів KAT для пацієнтів із героїновою залежністю [35]. Наприкінці одного року рівень утримання в групі кількох сеансів KAT був удвічі вищим, ніж у групі одноразового сеансу KAT [35].
Чотири з включених досліджень вивчали КАТ для лікування ПТСР [10, 11, 29, 31]. Обидві методики KAT Pradhan та ін. включали одну інфузію (кетаміну або фізіологічного розчину) з 12 сеансами психотерапії TIMBER [10, 11]. Було відмічено значне зменшення симптомів ПТСР в обох групах дослідження через 24 години, що свідчить про те, що протокол TIMBER сприяв клінічним змінам в обох групах [10, 11]. Підкріплюючи свої результати, вони відзначили, що лише психотерапія TIMBER призвела до значного зниження (~10%) базальної концентрації D-серину в плазмі крові через 40 хвилин [11]. D-серин був ідентифікований як коагоніст NMDA-рецептора, який не тільки індукує тривалу потенціацію та NMDA-індуковану нейротоксичність, але також набуває та згасає пам’ять про страх у тварин і пацієнтів з ПТСР [36, 37].
Методологія KAT Кейзера та ін. включала поступове збільшення кетаміну (до досягнення кінцевої дози 11-15 мкг/кг/хв) протягом ~96 годин із 90 хвилинами психотерапії [29]. Хоча пацієнти, включені в дослідження, брали участь у психотерапії рік тому раніше, 5 днів терапії досягли оптимістичних проривів у інтерналізації пацієнтами своїх травматичних спогадів. 90% пацієнтів були більше присвячені психотерапії після інфузії [29]. Пацієнти змогли викрити попередню травму та покращити міжособистісні стосунки. Для посттравматичного стресового розладу, характерного для бойових дій, пацієнти мали змогу налаштувати терапію відповідно до основного сексуального та/або фізичного насильства перед боєм, а також подальшого життєвого досвіду та наслідків [29]. Методологія KAT Shiroma та ін. включала багаторазові інфузії кетаміну (3), що ще більше підкреслило синергічний ефект кетаміну з KAT [31].
Кетамін використовується завдяки його швидкодіючим ефектам (~40 хвилин), але його недостатньо тривалий ефект 1-2 тижні підриває його корисність [15, 17]. Хоча лише 42% (3/7) включених досліджень повідомили про довгострокову ремісію, це ефективний захід для визначення того, яка методологія забезпечує тривале полегшення [11, 26, 28]. Прадхан та інші в унікальному протоколі KAT 2018 (одноразова інфузія кетаміну) відзначили тривалу реакцію на середній час рецидиву симптомів ПТСР, який був удвічі довшим, ніж терапія лише TIMBER, і в 5 разів довше, ніж терапія лише кетаміном [11].
Наше дослідження підкреслює невід’ємний союз психотерапії з кетамінотерапією при ПТСР. Психотерапія не тільки посилює дію кетаміну, але й подовжує ремісію симптомів ПТСР. Доведено, що одноразова інфузія кетаміну з відповідною психотерапією є принаймні настільки ж ефективною, якщо не кращою, у подовженні часу ремісії. Ці багатообіцяючі результати можуть допомогти сформувати майбутні дослідження щодо обмеження необхідної кількості доз/інфузій для терапії ПТСР, що, у свою чергу, знижує ризик толерантності та побічних ефектів (зокрема, диссоціативних симптомів [17, 26, 28-30] та підвищення артеріального тиску [11, 17, 26, 28]).
Обмеження: Усі дослідження були обмежені невеликим розміром вибірки. Найбільший [17] і найменший [29] розмір вибірки становив 41 і 11 пацієнтів відповідно. Можливість узагальнення результатів була головним обмеженням через виключення пацієнтів із коморбідними психотичними, біполярними, активними суїцидальними або гоміцидальними ідеями за наявними розладами, пов’язаними зі зловживанням алкоголем або психоактивними речовинами, з метою захисту від погіршення психотичних симптомів або можливого зловживання [17, 26, 27]. В одному дослідженні не проводився аналіз згідно з протоколом, оскільки 14% пацієнтів не пройшли другу інфузію кетаміну через стійке зниження рівня симптомів посттравматичного стресового розладу через 2 тижні після інфузії кетаміну та було проведено аналіз зі зміненим наміром лікування [17]. Дизайн відкритих досліджень без групи плацебо обмежує контекстуалізацію результатів через відсутність результатів контрольної групи та засліплення. У когортному дослідженні з найбільшим розміром вибірки n = 30 не було детально окреслено демографічні дані пацієнтів [30]. Незважаючи на те, що Albott et al 2018 і Shiroma et al належним чином описали свій статистичний аналіз, Keizer et al і Ross et al не описали читачам свій статистичний аналіз [28-31]. Оскільки в кожному дослідженні ступінь тяжкості симптомів посттравматичного стресового розладу визначали за різними шкалами (CAPS-5, PCL-5 та IES-R), на майбутнє слід використовувати стандартну шкалу посттравматичного стресового розладу, призначену лікарем для DSM-5 (CAPS-5). протоколи. Подальші знання про те, як змінювалися окремі змінні в кожній шкалі протягом інфузій кетаміну, дадуть зрозуміти, на які частини рецидивуючої травми пацієнта впливає.
Цей мета-аналіз аналізує терапевтичний зв’язок між кетаміном і хронічним посттравматичним стресовим розладом у дев’яти дослідженнях. Підсумовуючи, результати підтверджують інфузії кетаміну як ефективний спосіб лікування для полегшення симптомів ПТСР, про що свідчить стандартизована середня різниця до-пост: 3,07, 95% довірчий інтервал 1,54 – 4,60, P<0,01. Показано, що психотерапія з підтримкою кетаміну посилює ефект кетаміну з найдовшою стійкою відповіддю лише за 1 інфузію кетаміну 33 ± 22,98 дня [10] та 34,44 ± 19,12 дня [11]. Обмеження включали невеликі розміри вибірки у включених дослідженнях і відсутність стандартизації шкал ПТСР. Майбутні дослідження повинні включати більше подовжних даних для визначення статусу ремісії на основі кількості проведених інфузій кетаміну та сеансів психотерапії. У світлі триваючої пандемії COVID-19 та її непередбачуваних наслідків для посттравматичних стресових розладів [38, 39] терміново необхідні подальші дослідження для досягнення більш ефективного та довготривалого лікування посттравматичних стресових розладів.
ПТСР: посттравматичний стресовий розлад, NMDA: N-метил-D-аспартат, РКД: рандомізоване контрольне дослідження, TIMBER: втручання в травми з використанням вимирання на основі усвідомленості та повторної консолідації спогадів про травми, КПТ: когнітивна поведінкова терапія, СІЗЗС: селективне зворотне захоплення серотоніну інгібітори, FDA: Управління з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів, KAT: психотерапія за допомогою кетаміну, PRISMA: бажані звітні елементи для систематичних оглядів і мета-аналізів
Джерело https://www.researchsquare.com/article/rs-3559310/v1