Нейрофізіологічні докази того, що лобно-тім’яна зв’язність і зміни рецептора ГАМК-А лежать в основі антидепресантної відповіді на кетамін
Анотація. Виявлення гострої коркової фармакодинаміки дози антидепресанту кетаміну у людей з депресією є ключовим для визначення конкретного механізму(ів) дії для полегшення симптомів. Хоча наступні ефекти характеризуються підвищенням пластичності та зменшенням симптомів депресії, цей каскад подій запускає гостра реакція в мозку. Обчислювальне моделювання кортикального інтерламінарного та кортико-кортикального зв’язку та динаміки рецепторів дає можливість дослідити це питання за допомогою даних електроенцефалографії (ЕЕГ) людини, записаних під час інфузії кетаміну. Тут ЕЕГ у стані спокою була зареєстрована в групі з 30 пацієнтів з великим депресивним розладом (MDD) на початковому етапі та під час дози кетаміну 0,44 мг/кг, що включає болюс та інфузію. Лобно-тім’яну зв’язність оцінювали за допомогою динамічного причинно-наслідкового моделювання, щоб підібрати таламокортикальну модель до ієрархічно пов’язаних вузлів у медіальній префронтальній корі та верхній тім’яній частці. Ми виявили значне збільшення тім’яно-фронтальної зв’язності, опосередкованої АМРА, і значне зниження фронтальної постійної часу ГАМК. Зміни обох параметрів корелювали між учасниками з реакцією антидепресантів на кетамін. Зміни постійної часу рецептора NMDA та інгібіторного інтранейронального введення в поверхневі пірамідні клітини не витримали корекцію для численних порівнянь і не корелювали з відповіддю на антидепресанти. Ці результати свідчать про те, що антидепресивна дія кетаміну може бути опосередкована гострою лобно-тім’яною зв’язністю та динамікою рецепторів ГАМК. Крім того, це підтверджує велику кількість літературних джерел, які припускають, що гострий механізм, що лежить в основі антидепресантних властивостей кетаміну, пов’язаний з рецепторами ГАМК-А та АМРА, а не з антагонізмом рецепторів NMDA.
Вступ. Стверджується, що відкриття швидкодіючої антидепресивної дії кетаміну є найважливішою подією в дослідженні депресії за останні 50 років [1]. Перші емпіричні докази були надані Берманом і Каппієлло [2], які продемонстрували ефективність одноразової піданестетичної внутрішньовенної (IV) інфузії кетаміну (0,5 мг/кг) протягом 40 хвилин у лікуванні великого депресивного розладу (МДР). Антидепресивні властивості кетаміну наразі повторювалися багато разів, і було емпірично показано, що кетамін демонструє ефективність серед пацієнтів, у тому числі тих, які вважаються стійкими до лікування звичайними антидепресантами [3]. Виявлення гострого фармакодинамічного ефекту кетаміну, який передує його наступним антидепресивним ефектам, залишається відкритим питанням дослідження.
Кетамін часто описують просто як антагоніст рецептора N-метил-d-аспартату (NMDA), однак неспроможність інших антагоністів NDMA, таких як мемантин [4], надавати антидепресивну дію, свідчить про те, що комплексні та, можливо, синергетичні фармакологічні ефекти кетаміну є необхідні для виклику антидепресивної реакції. Можливі прямі ефекти включають кетамін, який переважно зв’язується з NMDA-рецепторами, які густо заселяють інтернейрони, опосередковані γ-аміномасляною кислотою (ГАМК) [5]. Можливі непрямі ефекти включають наступне розгальмування рецепторів α-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазолпропіонової кислоти (АМРА) на постсинаптичному нейроні з посиленням збудження потоку та запуском каскадів пропластичності [ 5].
Ці фармакодинамічні ефекти кетаміну, ймовірно, взаємодіють на мезо- та макромасштабі через зміну кортикального та кортико-кортикального зв’язку. БДР часто описують як розлад, що характеризується аномальним зв’язком мереж мозку в стані спокою [6, 7], а гіпотези депресії в мережі мозку припускають, що лікування антидепресантами може мати терапевтичні переваги через повернення мережевих зв’язків у стані спокою до оптимального рівня [ 8, 9]. Хоча було стверджено, що гострий вплив кетаміну на лобно-тім’яну зв’язність може відігравати певну роль у його антидепресивних властивостях, це було зроблено на основі здорових зразків і ніколи не перевірялося на пацієнтах із ВДР [10,11,12,13].
Тут ми записали електроенцефалографію (ЕЕГ) у стані спокою під час піданестезії, антидепресантної інфузії кетаміну пацієнтам із ВДР. Ми поставили за мету визначити гострі зміни кортикальної мікросхеми та рецепторів ГАМК, АМРА та NMDA, які генерують спектральні ефекти на ЕЕГ, використовуючи генеративне обчислювальне моделювання. На сьогоднішній день моделювання використовувалося лише для оцінки віддалених (3–9 годин після інфузії) ефектів у людей з депресією [14,15,16,17] або ефектів у людей без депресії [10, 18]. Модель, використана тут, була більш складною [18], більш ретельно параметризуючи взаємний зв’язок таламуса з корою, а також окремий поверхневий і глибокий міжнейронний вхід. Рецептори ГАМК-А, АМРА та NMDA моделюються, як у Moran, Symmonds [19]. Крім того, ми досліджували, чи гостре порушення лобно-тім’яної зв’язності кетаміном, виявлене у здорових учасників [10,11,12,13], також виявляється у пацієнтів із ВДР. Крім того, чи пов’язані зміни зв’язності в гострій фазі інфузії кетаміну з реакцією на антидепресанти. Нарешті, набір даних здорових молодих чоловіків [13], які пройшли ідентичний запис ЕЕГ і протокол інфузії кетаміну, також моделюється для порівняння.
Успішне моделювання активності гострих ефектів кетаміну, які, як вважають, опосередковують його антидепресивну реакцію, не лише підтримуватиме та забезпечуватиме трансляцію доклінічної роботи, яка передбачає антидепресивні властивості кетаміну, але також забезпечить орієнтир для перевірки фармакодинамічних та терапевтичних властивостей кетаміну. ефекти нових ліків, розроблених на основі кетаміну або пов’язаних з ним. Такі методи можуть бути використані для моніторингу прогнозованого ефекту в мозку та розроблені разом із фармакокінетичним моделюванням для підтримки визначення дози.
Методи. Учасники. Основний набір даних, який використовується, взято з дослідження, яке являло собою рандомізоване, подвійне сліпе, активне плацебо-контрольоване перехресне планування за участю 30 учасників, які відповідали критеріям DSM-IV для великого депресивного розладу (MDD). Були включені дані 27/30 учасників (середній вік = 30,2 року; SD = 7,9; діапазон = 18–48; 15 жінок). Дані одного учасника були виключені через надмірний артефакт руху, який впливав на якість даних, і два через перерви в інфузії. Окремі дані учасників поточного дослідження були опубліковані раніше [15, 16, 20], і повну інформацію про когорту можна знайти в цих публікаціях (резюме та повні критерії включення та виключення надані в Додатковому матеріалі).
Учасники отримували рацемічний кетамін під час одного дослідницького візиту та активне плацебо реміфентанілу гідрохлорид (Ultiva®, GlaxoSmithKline, Окленд, Нова Зеландія) під час іншого, порядок яких був рандомізований і збалансований з мінімальним тритижневим періодом виведення. Учасники надали інформовану письмову згоду. Це дослідження було схвалено Комітетом з етики охорони здоров’я та обмежених можливостей Нової Зеландії (15/NTB/53), і дослідження було зареєстровано за адресою: https://www.anzctr.org.au/Trial/Registration/TrialReview.aspx?id= 368052&isReview=true, реєстраційний номер: ACTRN12615000573550.
Введення препарату. Усі втручання проводив лікар-анестезіолог. Ліки доставляли через внутрішньовенну канюлю в ліву передліктьову ямку в середовищі магнітно-резонансної томографії (МРТ). Кетамін вводили у вигляді 0,25 мг/кг болюсу з подальшою інфузією 0,25 мг/кг/год протягом 45 хв. Активне плацебо реміфентаніл вводили у вигляді 9-хвилинної цільової контрольованої інфузії для досягнення прогнозованої концентрації в плазмі 1,7 нг/мл за допомогою фармакокінетичної моделі Minto [21, 22]. Якщо індекс маси тіла (ІМТ) учасника перевищував 30 кг/м2, вони отримували дозу відповідно до їх розрахованої ідеальної маси тіла (IBW). Дивіться Sumner, McMillan [15] для короткого викладу побічних ефектів і засліплення.
Відповідь на антидепресанти для кореляційного аналізу з вимірюваннями нейровізуалізації визначалася як відсоткова зміна шкали оцінки депресії Монтгомері Асберга (MADRS) через один день після прийому кетаміну порівняно з початковим рівнем, а також ефект кетаміну порівняно з активним плацебо на оцінку MADRS за всі часові точки було оцінено за допомогою лінійного змішаного моделювання з обмеженою оцінкою максимальної правдоподібності.
Збір даних ЕЕГ. Дані ЕЕГ безперервно записувалися з 64 каналів за допомогою стандартних ковпачків BrainCap MR та підсилювачів BrainAmp MR Plus (Brain Products, Мюнхен, Німеччина). Додаткову інформацію про параметри збору див. у Додатковому матеріалі. Дані ЕЕГ про стан спокою були зібрані під час функціональної МРТ (фМРТ) сканування стану спокою, під час якого учасники тримали очі відкритими в положенні лежачи протягом 7 хв до кетаміну, протягом двох проміжних хвилин, включаючи болюс кетаміну та відразу після нього, і протягом семи хвилин під час настоювання.
Аналіз даних ЕЕГ. Попередня обробка. Початкові етапи попередньої обробки даних ЕЕГ представлені в Додатковому матеріалі та описані раніше [20]. Дані були епоховані на сегменти 2200 мс, що відповідають об’ємам, зібраним за допомогою фМРТ, а потім порівнювалися із загальним середнім еталонним показником.
Спектральний аналіз. Були створені глобальні коваріаційні матриці, які були отримані після фільтрації на сім діапазонів частот за допомогою двонаправленого фільтра Баттерворта четвертого порядку: дельта (1–4 Гц), тета (4–8 Гц), альфа (8–13 Гц), низька бета (15–26 Гц), висока бета (28–40 Гц), низька гама (42–53 Гц) і висока гама (55–67 Гц). Ці частоти були обрані, щоб уникнути частоти артефакту зрізу та його гармонік, які забруднюють дані ЕЕГ, зібрані одночасно з фМРТ (див. дані з гармоніками сканера на Додатковому рис. S1). Лінійно обмежене формування променя з мінімальною дисперсією [23] було застосовано з використанням сіток роздільної здатності 6 мм, деформованих до моделі голови шаблону, наданої з FieldTrip [24], для створення просторових фільтрів для кожного вокселя (тобто 5604 місць) для кожного діапазону частот. Щоб обчислити об’ємні зображення впливу кетаміну на амплітуду джерела, було використано перетворення Гільберта для отримання огинаючої амплітуди коливань у кожному місці, із середньою амплітудою, розрахованою для періодів часу перед інфузією та під час інфузії. Відмінності в кожному місці розраховувалися на рівні групи за допомогою t-тестів парних зразків.
Піки, виділені для моделювання, були обрані, як у Muthukumaraswamy, Shaw [10]. Монреальський неврологічний інститут (MNI) визначив воксель, що представляє пікове збільшення фронтальної тети біля лівої медіальної префронтальної кори [MNI: −12 36 60], і воксель, що представляє пікове альфа-зниження в лівій тім’яній корі [MNI: −24 −66 66] були вибрані з великого середнього локалізованого обсягу джерела.
Обчислювальне моделювання. Основне дослідження. Таламокортикальну модель, описану в Shaw, Muthukumaraswamy [18], було підігнано до даних ЕЕГ у стані спокою (див. рис. 1 для схеми моделі). Дані були відфільтровані від 3 до 100 Гц, а епохи 2200 мс були усереднені відповідно до того, чи були вони записані за 7 хвилин до введення кетаміну, протягом 2 хвилин болюсного введення та протягом 5 хвилин інфузії кетаміну відразу після болюсу.
Сама модель — це 8-популяційна модель, яка побудована на попередній 4-популяційній моделі spm_fx_cmm_NMDA.m, доступній у програмному забезпеченні SMP12 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/ ) [10, 19]. Розширена модель додатково містить популяції таламічного реле та глибокої пірамідальної проекції. Гальмівні інтернейрони окремо діють на поверхневий і глибокий шари, а також гальмівний ретикулярний вхід на таламус. Рецептори AMPA, NMDA і GABA-A присутні в кожній популяції клітин.
Рівняння моделі та параметризація нейронної та спостережної моделі для внутрішніх зв’язків і рецепторів повністю викладені в посиланні. [18] і доступний на GitHub (https://github.com/alexandershaw4/TransPsych_KetDep_GABA_SumnerShaw ). Звідси модель виглядає як у моделі spm_fx_cmm_NMDA; зовнішні зв’язки опосередковуються рецепторами AMPA та NMDA, як у Muthukumaraswamy та ін. [10]. Конкретно змодельовані зв’язки та рецептори зображені на рис. 1 і інформуються про канонічні мікросхеми, запропоновані Дугласом і Мартіном [25] на основі Гілберта і Візеля [26]. Наш вибір моделі ґрунтується на спостереженні, що лише кортикальні (наприклад, канонічні мікросхеми) моделі демонструють обмежений репертуар одночасних частотних характеристик, недостатній для відтворення широкосмугових спектральних змін, викликаних нашими даними. Відповідно, ми показали, що наша розширена модель долає це обмеження пропускної здатності та перевершує канонічні кортикальні моделі у виборі байєсівської моделі [18] навіть з поправкою на збільшену кількість параметрів.
Модель була встановлена за допомогою стандартного динамічного причинно-наслідкового моделювання (DCM) для спектральних густин, як у Moran та ін. [27], який використовує вільну енергію як цільову функцію, так що цільова функція є не просто терміном правдоподібності (тобто відповідності), а скоріше терміном точності мінус складності. Таким чином, оприлюднений результат представляє не лише найкращу відповідність спектру моделі даним, але й «найпростішу найкращу відповідність» з точки зору оновлень параметрів.
Для оцінки впливу кетаміну на параметри перед інфузією, під час болюсу та під час інфузії використовувався дисперсійний аналіз повторних вимірювань (RM). Проаналізовані параметри включають зовнішні AMPA та NMDA зворотні та прямі зв’язки між тім’яними та фронтальними вузлами. Проаналізовані внутрішні зв’язки включали самопосилення на поверхневих пірамідальних (SP) клітинах, введення поверхневих гальмівних інтернейронів (SI) на SP, реле (RL) на шиповидних зірчастих (SS) і таламічних пірамідальних (TP) клітинах на RL як у тім’яних, так і в лобових вузлах. . Проаналізовані константи часу включали фронтальні та тім’яні популяції рецепторів AMPA, GABA-A та NMDA окремо.
Параметри з’єднання аналізували за з’єднанням і сталою часу як окремі ANOVA. Корекція для кількох порівнянь була застосована до результату однофакторного порівняння в кожному аналізі ANOVA з використанням частоти помилкових відкриттів (FDR) Бенджаміні та Хохберга [28].
Кореляція Пірсона була проведена на абсолютній зміні оцінки MADRS через 24 години та 7 днів після кетаміну та параметрів, які були значно змінені кетаміном, якщо не були скориговані для кількох порівнянь. Кореляції були скориговані для багатьох порівнянь, як зазначено вище, за допомогою FDR.
Повторюваність ефектів кетаміну. Щоб перевірити, чи дасть модель такі самі фармакодинамічні ефекти кетаміну, було використано другий набір даних, зібраний за еквівалентних умов. Кетамін вводили, як у розділі «Застосування ліків». Дані ЕЕГ збирали, як у розділі «Збір даних ЕЕГ», а ЕЕГ попередньо обробили та підготували для моделювання, як у розділі «Комп’ютерне моделювання». Ці дані опубліковані в Forsyth, McMillan [29]. Цей набір даних включає 30 здорових учасників чоловічої статі без ВДР (середній вік = 27,3 років; SD = 6,2; діапазон = 19–37).
Результати. Клінічні ефекти настрою. Значна антидепресивна відповідь цих учасників була широко описана в інших місцях [15, 16, 20, 30]. Абсолютне зниження MADRS від базового рівня до 24 h після кетаміну, яке використовується в кореляції, можна знайти в Додатковому матеріалі.
Об’ємні спектральні зміни ЕЕГ, індуковані кетаміном. Об’ємні спектральні зміни ЕЕГ, викликані кетаміном, були обчислені у вихідному просторі, порівнюючи вихідний рівень до кетаміну з даними інфузії кетаміну та представлені в Додатковому матеріалі. Відповідно до подібних аналізів у здорових добровольців [10, 31] і результатів у підгрупі цих учасників [20], кетамін значно зменшував спектральну амплітуду в дельта-, альфа- та бета-діапазонах, тоді як збільшення спектральної амплітуди спостерігалося в смуги частот високого бета-випромінювання, низького рівня гамма-випромінювання та високого діапазону гамма-випромінювання. Смуга частот тета показала відносно невелике збільшення фронтальної спектральної амплітуди та заднє зменшення.
Моделювання фармакодинамічних ефектів кетаміну. Моделі забезпечили гарну відповідність для всіх індивідуальних спектральних щільностей (пояснена варіабельність >90%), відповідність моделі порівняно з даними нанесено на графік у Додатковому матеріалі.
Підсумок результатів RM ANOVA наведено в таблиці 1. Кетамін значно посилив пряме з’єднання AMPA (від тім’яної до фронтальної) у болюсі та інфузії очевидно лінійним способом (рис. 2, панель 2.1A), але не змінив зворотного зв’язку AMPA або зв’язок, опосередкований рецептором NMDA (рис. 2, панель 2.1B–D). На малюнку 3 зображено ці результати в таламокортикальній моделі.
Кетамін суттєво зменшив фронтальну постійну часу популяції ГАМК-А, причому більша частина цього зниження відбувалася в болюсі (таблиця 1, рис. 2, панель 2.2A). Без корекції постійна часу тім’яної популяції NMDA зростала лінійно, а внутрішній поверхневий гальмівний внутрішньонейронний вхід на фронтальні поверхневі пірамідні популяції зменшувався лінійно. Ці два результати не витримали корекції FDR.
Збільшення прямого зв’язку, опосередкованого AMPA, значно корелювало з меншим зниженням MADRS через 24 години після кетаміну (r = 0,43, p = 0,02) (рис. 2, панель 2.1E). Константа часу рецептора ГАМК-А також суттєво корелювала зі зміною, менше зменшення постійної часу рецептора ГАМК-А також було пов’язане з більшим зниженням MADRS (r = -0,38, p = 0,04) (рис. 2, панель 2.2B) . Не було значної кореляції між постійною часу рецептора NMDA та зміною MADRS. Через 7 днів після інфузії лише зниження постійної часу ГАМК-А все ще значно корелювало зі зниженням MADRS (див. Додатковий матеріал).
Повторюваність ефектів кетаміну в наборі даних здорових добровольців. Використана таламокортикальна модель забезпечила хорошу відповідність для всіх індивідуальних спектральних щільностей із поясненою варіабельністю >90%.
Підсумок результатів RM ANOVA наведено в таблиці 2. Значно збільшене пряме підключення AMPA узгоджується з основним набором даних (рис. 4, панель 4.2A). Зменшення поверхневого внутрішньонейронного введення в поверхневі пірамідні клітини відповідало вихідному набору даних, хоча в цьому зразку результат був дуже значущим і витримав корекцію. Зменшення фронтального самопосилення на поверхневих пірамідних клітинах також було значним. Усі інші внутрішні параметри також були значно змінені кетаміном. Парієтальний поверхневий інтернейрональний вхід на поверхневі пірамідні клітини та самопосилення на пірамідних клітинах були значними. Усі таламокортикальні зв’язки були значно посилені під впливом кетаміну, включаючи лобову та тім’яну ретрансляцію до остистих зірчастих клітин і таламічної піраміди до релейних параметрів.
Цікаво, що постійна часу рецептора ГАМК істотно не змінилася в таблиці 2. Натомість постійна часу рецептора АМРА в тім’яному та лобовому вузлі була значно збільшена (рис. 4, панель 4.2A, D). Константа часу тім’яного NMDA-рецептора також зросла (рис. 4, панель 4.2F), хоча не вижила після корекції FDR.
Обговорення. У поточному дослідженні досліджували ЕЕГ у стані спокою перед інфузією кетаміну для лікування депресії, під час болюсу та під час інфузії. Під час інфузії кетамін значно модулював спектральну амплітуду в усіх семи проаналізованих діапазонах частот і був значною мірою типовим для тих, що були задокументовані у здорових добровольців [10, 11, 31, 32, 33].
Таламокортикальна модель ламінарної мікросхеми в медіальній префронтальній корі та верхній тім’яній частці була підігнана до спектрів за допомогою DCM на основі попередньої роботи щодо модуляторних ефектів кетаміну на мозок [10,11,12,13] (рис. 1). Дослідження виявило опосередковане кетаміновим болюсом і інфузією збільшення лобно-тім’яної передньої зв’язності АМРА (від тім’яної до лобної) та зменшення константи часу рецептора ГАМК-А (рис. 3). Підвищена постійна часу парієтального NMDA-рецептора та зменшення інгібіторного інтранейронального входу в поверхневі пірамідні клітини не витримали багаторазової корекції порівнянь (рис. 3). Разом ці результати узгоджуються з відомими ефектами кетаміну з доклінічної роботи (як розглянуто в посиланнях [5, 34]). Значні зміни передньо-тім’яної зв’язності АМРА та постійної часу рецептора ГАМК-А суттєво корелювали з реакцією антидепресантів на кетамін через 24 години. Кореляція з константою часу рецептора ГАМК-А все ще була значною через 7 днів після кетаміну.
Набір порівняльних даних використовувався, щоб перевірити узгодженість результатів моделі з кетаміном. Використаний набір даних було зібрано та попередньо оброблено в еквівалентних умовах. Ключова відмінність полягала в тому, що когорту становили здорові молоді самці. Багато змін параметрів, отриманих у вихідних даних моделі, були в тому ж напрямку, що й у когорті з ВДР, проте загалом більше параметрів були статистично значущими в цьому наборі даних, ніж у когорті з ВДР, включаючи посилення таламокортикального зв’язку. Зменшення кількості значущих ефектів у наборі даних про депресію може бути зумовлено більшою неоднорідністю цієї когорти, включаючи такі фактори, як стать, вік, супутні ліки, супутні захворювання, а також депресія. Ця неоднорідність може мати як знижену здатність виявляти значні зміни, так і спричиняти властиві фізіологічні відмінності у відповіді на кетамін між когортами.
Контекстуалізація висновку з даними, попередньо проаналізованими з основної когорти з ВДР. Згідно з поточними результатами, чим більше була зменшена постійна часу рецептора ГАМК-А і чим більше підвищувався лобно-тім’яний зв’язок АМРА під дією кетаміну, тим меншою була ймовірність того, що людина відчує відповідь на антидепресант (рис. 2, панелі 2.1E та 2.2B). Парадоксальною є ідея про те, що кетамін спричиняє сильніший вплив на мозок у тих, хто має меншу реакцію на антидепресанти. Попередні публікації повідомляють, що в цьому ж наборі даних більш інтенсивний досвід; зокрема досвід єдності, духовності та проникливості, виміряний за допомогою 11D-ASC, корелював із більшою відповіддю на антидепресанти [30], що вказує на те, що ці учасники, які не відповіли, суб’єктивно мали менш інтенсивний досвід. Через 3 години після прийому кетаміну значніше збільшення висхідного зв’язку у відповідь на несподіваний сенсорний вхід (реакція слухової невідповідності) було пов’язане з більшою відповіддю на антидепресанти, що вказує на покращення чутливості до помилок прогнозування та механізмів короткочасної пластичності [16]. Це свідчить про те, що ті, хто відповість, матимуть більші покращення пластичності, ніж ті, хто не відповість.
Однак є також попередні результати з цього набору даних, які узгоджуються з цим висновком про більші гострі зміни, пов’язані зі слабкою відповіддю на антидепресанти. Сигнал, залежний від рівня кисню в крові (BOLD), був значно підвищений в учасників із нижчими покращеннями MADRS у одночасно зареєстрованому фМРТ у стані спокою [20]. Це сталося в багатьох просторово розподілених областях мозку. Тому, незважаючи на те, що результат спочатку здається парадоксальним, він знаходиться в ширшому контексті даних цієї когорти.
AMPA-опосередкована кореляція прямого зв’язку з відповіддю на антидепресанти. У більш широкій літературі більша зміна прямого зв’язку AMPA раніше була пов’язана з відповіддю на антидепресанти. Зокрема, при депресії через 6–9 годин після прийому кетаміну під час тактильного завдання та з використанням моделі чотирьох популяцій (cmm_NMDA) було показано, що більші зміни в прямому зв’язку AMPA від соматосенсорної (тім’яної) до лобової кори пов’язані зі зміною MADRS [14]. Це говорить про те, що наше відкриття гострих змін могло тривати до моменту інфузії, і що зміни в прямому зв’язку, опосередкованому AMPA, постають як надійний корелят відповіді антидепресантів на кетамін. Крім того, поточне дослідження додає все більше доказів того, що кетамін послідовно змінює лобові та лобно-тім’яні зв’язки, і цей ефект стійкий до низки ефективних і функціональних методів аналізу зв’язків [10,11,12,13].
Кореляція постійної часу рецептора ГАМК-А з відповіддю на антидепресант. Роль ГАМКергічної гальмівної міжнейронної нейротрансмісії в медіальній префронтальній корі та депресії встановлена [35], і широко описана як важлива для антидепресантної відповіді на кетамін [34]. Розгальмування інтернейронів, опосередкованих ГАМК-А, найбільш конкретно враховується двома параметрами моделі: поверхневий інгібіторний вхід інтернейронів у поверхневі пірамідні клітини та постійна часу рецептора ГАМК-А. Зменшення інгібіторного надходження інтернейронів у поверхневі пірамідні клітини раніше було показано за допомогою моделі чотирьох популяцій (spm_fx_cmc.m) після інфузії кетаміну [36]. У поточному дослідженні як поверхневий інгібіторний вхід інтернейронів у поверхневі пірамідні клітини, так і постійна часу рецептора ГАМК-А були зменшені болюсом та інфузією кетаміну, хоча лише постійна часу рецептора ГАМК вижила після корекції. Цікаво, що в той час як набір порівняльних даних здорових молодих чоловіків, як правило, демонстрував більш значні зміни тих самих параметрів, а також додаткових значущих параметрів під час інфузії, зниження постійної часу ГАМК не було значущим.
Додавання рецепторів ГАМК-А є унікальним для поточної моделі, і було виявлено, що їх зміна під дією кетаміну пов’язана з величиною відповіді на антидепресант. У типі моделювання, що використовується для цього дослідження, постійні часу можна вважати зосередженим параметром кінетики рецептора, однак зміни, які можна виявити в мезомасштабі (тобто спектри потенціалу локального поля), ймовірно, містять інформацію, включаючи зміни чисельності та щільності рецептор, (а) синхронне відкриття, а також час відкриття каналу та сама константа розпаду. Дисфункція рецептора ГАМК-А добре задокументована при депресії, де виявлено дефіцит ГАМК [37]. Підвищена експресія мРНК рецептора ГАМК у людей, які померли внаслідок самогубства, може бути компенсатором низького рівня ГАМК [35, 38].
Ми припускаємо, що більша реактивність постійної часу рецептора ГАМК-А у людей, які менше реагували на кетамін, вказує на більшу дисфункцію ГАМК. Наприклад, оскільки кетамін підвищує чутливість рецепторів ГАМК-А до низьких концентрацій ГАМК [39], учасники з нижчим рівнем ГАМК [37] могли відчути найбільшу зміну порівняно з початковим рівнем.
Сильні сторони та обмеження. Однією з сильних сторін цього дослідження була наявність контрольної групи для порівняння з основною когортою з ВПР. Однак можливість порівняти групи була обмежена тим, що вони не відповідали за віком, ліками або статтю. З цієї причини ми вирішили не проводити кількісних порівнянь двох когорт. Загалом, подібність у змінах синаптичних параметрів між групами говорить про надійність відновлення параметрів і ефектів ліків, це включає напрямок змін, навіть якщо вони незначні (рис. 2, панель 2.1A–D порівняно з рис. 4, панель 4.1). A–D та рис. 2, панель 2.2A порівняно з рис. 4, панель 4.2A–F). Розглядаючи ці подібності, важливо зазначити, що на відміну від багатьох спектральних досліджень DCM (наприклад, [10]), ми не використовували загальний лінійний контраст моделі для заохочення даного напрямку змін.
Обчислювальні моделі згенерованих електрофізіологічних даних обмежені тим, що вони не дають оцінки кожного потенційного параметра в мозку (тобто кожного каналу та кожного типу клітин). Однак вони представляють мезоскопічне та біологічно вірогідне представлення основних учасників електрофізіологічно генерованого сигналу, і в поточній моделі та подібних моделях, обладнаних DCM, оцінки параметрів обмежені біологічно обґрунтованими попередніми та очікуваними постериорними розподілами оцінки. Одним із найбільших джерел доказів того, що моделі доповнюють інвазивну електрофізіологію та фармакодинамічні дослідження, є випадки, коли моделі викликають правдоподібні та реалістичні зміни. Поточні дані та результати TCM є яскравим прикладом цього.
Майбутні напрямки та висновок. Поточні дані свідчать про те, що модель, яка використовується, з подальшою перевіркою та тестуванням може відігравати майбутню роль у покращенні лікування. Наприклад, люди з меншими змінами MADRS і більшим скороченням постійної часу рецептора ГАМК і збільшенням зв’язку AMPA можуть отримати користь від різних схем інфузії, наприклад, меншого та повільнішого введення ліків для регулювання відповіді кори. Крім того, ці дані можуть вказувати на маркер людей, які не будуть реагувати на кетамін, і в цьому випадку модель може бути використана для запобігання непотрібним подальшим дозам кетаміну та прискорення переходу до іншого потенційно більш корисного лікування. Такі гіпотези можуть бути перевірені та підтверджені за допомогою методів і моделі, використаних у поточному дослідженні.
Загалом це дослідження підтверджує велику кількість літературних джерел, які припускають, що гострий механізм, що лежить в основі антидепресивних ефектів кетаміну, пов’язаний із властивостями рецепторів ГАМК-А та АМРА, а не з антагонізмом рецепторів NMDA. У той час як генеративне обчислювальне моделювання обмежується лише описом даних у термінах їхніх параметрів у разі подальшої перевірки, зв’язок між ключовими параметрами, опосередкованими рецепторами ГАМК та АМРА, вказує на те, що моделювання також може бути використано як інструмент точної медицини під час першої інфузії пацієнта, інформуючи їх індивідуальний режим, включаючи дозу, швидкість інфузії (якщо доречно), а також підсилювальну та додаткову терапію. Така перевірка може включати моделювання доклінічної роботи або подальші дослідження ліків на людях, які порушують ГАМК, АМРА та інші системи.